Оптимизация рисков МГТ: монотерапия трансдермальными эстрогенами или в комбинации с микронизированным прогестероном

 ()

Юренева Светлана Владимировна, д.м.н., профессор, Вице-президент Ассоциации гинекологов-эндокринологов России, ведущий научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии НЦАГиП им. В.И. Кулакова (Москва)

Правильный выбор лечения менопаузальных симптомов имеет ключевое значение, принимая во внимание широкий спектр препаратов для менопаузальной гормональной терапии (МГТ), имеющийся в арсенале современного врача, в том числе парентеральных форм. Зачастую, все типы МГТ продолжают рассматриваться как сходные по профилю пользы/риска, хотя гипотеза «эффекта класса препаратов» не получила подтверждения при рассмотрении многих доказательных данных, а с момента опубликования первоначальных результатов исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) в 2002 г. была четко показана значимость состава, дозы и пути введения гормонов. Переосмысление результатов WHI во многом способствовало повышению использования парентеральных форм гормонов, особенно трансдермальных эстрогенов (гелей и пластырей) и биоидентичного прогестерона (перорально и интравагинально) [1, 2].

БАЛАНС СООТНОШЕНИЯ ПОЛЬЗЫ И РИСКОВ МГТ

Трансдермальные эстрогены

 Систематический обзор 9 двойных слепых рандомизированных клинических исследований (РКИ) показал высокую эффективность трансдермальных эстрогенов для лечения менопаузальных симптомов [3]. В WHI было показано, что пероральные эстрогены при наличии ряда соматических состояний и определенных привычек образа жизни (курение) связаны с повышением риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), желчнокаменной болезни и, возможно, инсульта [4, 5, 6]. Согласно данным WHI, ВТЭ является наиболее распространенным неблагоприятным событием при использовании МГТ у женщин в возрасте 50–60 лет и «ответственна» примерно за половину таких клинических событий [6]. Трансдермальные эстрогены вследствие отсутствия первичного пассажа через печень не обладают неблагоприятным влиянием на метаболические процессы и не повышают образование протромботических факторов.

Микронизированный прогестерон

Прогестагены, используемые в составе МГТ, включают прогестерон и синтетические прогеста- гены или прогестины, которые могут отличаться по своим биологическим и клиническим эффектам [7, 8]. Безопасность в отношении эндометрия явля- ется ключевым вопросом, который всегда рассма- тривается при поступлении на рынок новых препаратов или предложении новых режимов терапии. Микронизированный прогестерон обеспечивает надежную защиту эндометрия, сопоставимую с другими прогестинами, особенно в случае непрерывного режима терапии, при этом аменорея наблюдается в >90% случаев [7]. Согласно результатам EPIC (European Prospective Investigation into Cancer) относительный риск (ОР) для рака эндометрия составил 0,24 (95% ДИ 0,08–0,77) при применении непрерывного комбинированного режима МГТ с прогестероном у женщин в постменопаузе [9]. Микронизированный прогестерон идентичен эндогенному прогестерону, обладает слабым гипотензивным эффектом вследствие антиминералокортикоидного воздействия и нейтральным или благоприятным влиянием в отношении различных метаболических параметров, поэтому представляется оптимальным прогестагеном с точки зрения рисков сердечно-сосудистых нарушений [7,8]. Кроме того, микронизированный прогестерон, по-видимому, не обладает неблагоприятным воздействием в отношении рака молочной железы в отличие от синтетических прогестагенов, которые могут оказывать митогенное влияние на клетки молочной железы синергично влиянию эстрогенов [7,10].

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Данные наблюдательных исследований последовательно и убедительно демонстрируют отсутствие корреляции между использованием трансдермального эстрадиола в виде монотерапии или в комбинации с микронизированным прогестероном и повышением риска венозной тромбоэмболии или рака молочной железы. Меньше внимания уделяется преимуществам влияния этих форм половых гормонов у женщин с метаболическими расстройствами, профилактическому воздействию в отношении ишемической болезни сердца (ИБС) и нейтральному эффекту в отношении инсульта. Во многих исследованиях было показано, что лица с метаболическим синдромом (МС) относятся к группе повышенного риска в отношении сердечнососудистых событий. Наиболее крупное недавнее исследование включало почти миллион пациентов (n=951 083), в результате которого было сделано заключение, что наличие МС связано с повышением в 2 раза риска сердечно-сосудистых событий и в 1,5 раза − общей смертности [11]. Важным аргументом в пользу трансдермальных эстрогенов по сравнению с пероральными препаратами является тот факт, что первичный пассаж последних через печень может вызывать ряд нежелательных метаболических эффектов, включающих повышение уровня триглицеридов (ТГ), образование некоторых факторов коагуляции, в то время как трансдермальные эстрогены не производят таких изменений [12,13]. Следует помнить, что уровни ТГ и тромботических факторов часто повышены у лиц с сахарным диабетом и дополнительно не возрастают при использовании трансдермальных форм эстрогенов [14]. В WHI было показано, что МГТ способствует снижению риска развития новых случаев сахарного диабета [15] вне зависимости от величины индекса массы тела. В исследовании French E3N cohort [16] использование пероральных эстрогенов несколько больше снижало частоту новых случаев диабета (ОР 0,68; 95% ДИ 0,55–0,85) по сравнению с трансдер- мальными формами (ОР 0,87; 95% ДИ 0,75–1,00), тем не менее, последние лучше влияют на инсулинорезистентность. В четырехлетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) сравнивались эффекты низкодозированного перорального эстрогена (конъюгирован- ных эквинных эстрогенов (КЭЭ) в дозе 0,45 мг/день) и трансдермальной формы в комбинации с микро- низированным прогестероном у женщин в возрасте 42–58 лет в ранней постменопаузе (≤3 лет) [17]. В ходе KEEPS выявлены ожидаемые изменения липидного обмена, связанные с первичным пасса- жем через печень перорального эстрогена и с отсутствием такового на фоне трансдермального эстрогена. Так, в группе женщин, получавших трансдермальный эстрадиол было отмечено снижение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Показатели HOMA-IR были более благоприятными на фоне трансдермального эстрадиола. Авторы сделали следующее заключение: если у женщины имеется избыточный вес и/или МС, она получит большую пользу от трансдермального эстрогена, на фоне которого не повы- шается уровень ТГ, С-реактивного белка и улуч- шается инсулинорезистентность. Ранее эксперты Европейского общества по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society) в своих рекомендациях подчеркнули, что трансдермальные эстрогены являются препаратом первого выбора у женщин с избыточным весом/ ожирением, имеющих показания для назначения МГТ [18].

АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ и АРТЕРИАЛЬНЫЙ ТРОМБОЗ

Повышение уровня артериального давления (АД) у пациенток с нормотензией или с гипертензией (хотя отмечается нечасто) наблюдается только при использовании пероральных форм эстрогенов за счет повышения активности ренин-ангиотензиновой системы и продукции ангиотензиногена во время первичного пассажа через печень. Результаты суточного мониторирования АД в рандомизированном двойном слепом исследовании показали, что трансдермальный эстрадиол снижает уровень систолического и диастолического АД и способствует восстановлению нормальной амплитуды циркадного ритма АД у женщин с умеренной гипертензией [19]. Доказано, что метаболический синдром (МС), главным фактором которого является инсулинорезистентность, повышает риск развития неблагоприятных событий ИБС при назначении МГТ [20,21]. Результаты изучения скандинавской базы данных [22] выявили более низкий риск инфаркта миокарда при использовании монотерапии трансдермальными эстрогенами (ОР 0,61; 95% ДИ 0,41–0,91), но не у пациенток, получавших моно- терапию пероральными эстрогенами (ОР 1,02; 95% ДИ 0,9–1,16). До недавнего времени проблеме инсультов в женской популяции уделялось меньше внимания, чем ИБС, но постепенно взгляд на эту патологию меняется. В обновленных клинических рекомендациях Американской ассоциации сердца (American Heart Association (AHA) по профилактике ССЗ особо подчеркивается, что у женщин относительно молодого возраста отмечается более высокое соотношение частоты инсультов к частоте инфарктов [23]. Поэтому обсуждение влияния препарата на риск развития инсульта является важным факто- ром при выборе оптимального режима МГТ. Результаты нескольких крупных исследований показали, что риск ишемического инсульта не повышается при использовании трансдермальной формы МГТ или низких доз пероральных эстрогенов [24,25]. Эти благоприятные результаты свидетельствуют в пользу гипотезы, выдвинутой рядом экспертов о различном генезе ИБС (коронарного атеросклероза) и ишемического инсульта у женщин в ранней постменопаузе. Церебральный атеросклероз развивается намного позднее коронарного атеросклероза (примерно на 10 лет). Поэтому представляется сомнительным, что повышение риска ишемического инсульта, если таковой имеется, у женщин в ранней постменопаузе на фоне МГТ связано с церебральным атеросклерозом. Скорее всего, это осложнение объясняется повышением коагуляционного потенциала крови при использовании пероральных эстрогенов и ряда прогестинов, особенно при наличии латентной тромбофилии или факторов риска инсульта [26,27]. Доказательства преимущества трансдермальных эстрогенов и микронизированного прогестерона в отношении тромботических рисков получены во многих наблюдательных исследованиях [28].

ВЕНОЗНАЯ ТРОМБОЭМБОЛИЯ

Многоцентровое исследование случай-контроль ESTHER (EStrogens THromboEmbolism Risk) было первым исследованием, в котором изучалось влияние МГТ на общеизвестные риски в зависимости от пути введения эстрогенов [29]. Результаты исследования четко показали отсутствие повышения риска ВТЭ при применении трансдермальных эстрогенов [29]. В дальнейшем четыре исследования представили новые доказательства безопасности трансдермальных эстрогенов в отношении тромботических рисков. В крупном французском когортном исследовании E3N (French E3N cohort study), включавшем более 80 000 здоровых женщин в постменопаузе, у которых за время наблюдения было зарегистрировано около 600 случаев первичной ВТЭ, что трансдермальные эстрогены не повышали тромботический риск. [28]. Другое когортное исследование было проведено в Великобритании с использованием национальной базы данных врачей общей практики [30]. Всего было зарегистрировано около 20 000 случаев ВТЭ и также не было обнаружено негативного влияния трансдермальных эстрогенов на этот показатель по сравнению с женщинами контрольной группы. Сходные результаты были получены в «Исследовании миллиона женщин» (Million Women Study) [31] и в исследовании MEGA [32].

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Результаты вышеупомянутого French E3N продемонстрировали корреляцию между используемой комбинацией эстрогена-прогестина и повышением риска рака молочной железы в зависимости от типа последнего [33]. В среднем период наблюдения составил 8,1 года, в течение которых выявлено 2354 случая инвазивного рака молочной железы. При использовании эстрадиола в комбинации с микронизированным прогестероном ОР для рака молочной железы составил 1,08 (95% ДИ, 0,89–1,31), в комбинации с дидрогестероном − 1,18 (95% ДИ, 0,95–1,48; статистически не значимо), в случае комбинации с другими прогестинами − 1,69 (95% ДИ, 1,50–1,91), сходные данные были получены и в других крупных исследованиях [34]. В исследовании Lyytinen и соавт. риск рака молочной железы возрастал, хотя и статистически незначимо при использовании комбинации эстрадиола с дидрогестероном в течение 3–5 лет (ОР,1,22; 95% ДИ 0,83–1,72), однако число женщин, получавших МГТ с этим прогестином, было низким, чтобы можно было делать четкие выводы [34]. В отличие от комбинации эстрадиол+микронизированный прогестерон, последующее наблюдение за женщинами в French E3N получавшими комбинацию эстрадиол-дидрогестерон, показало статистически значимое повышение частоты долькового, но не протокового рака молочной железы (ОР 1,7; 95% ДИ 1,1–2,6) [35]. Конечно, в наблюдательных исследованиях нельзя исключить воздействия на результаты субъективного фактора – выбора врачом того или иного прогестина в составе МГТ в зависимости от характеристик пациентки или своих предпочтений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данные наблюдательных исследований последовательно и убедительно демонстрируют отсутствие корреляции между использованием трансдермального эстрадиола в виде монотерапии или в комбинации с микронизированным прогестероном и повышением метаболических рисков, риска артериального тромбоза и венозной тромбоэмболии или рака молочной железы. Учитывая вышеизложенные преимущества трансдермальных форм эстрадиола, необходимо отметить широкие возможности применения трансдермальнго геля в форме выпуска флакон с помпой-дозатором в схеме применения менопаузальной гормональной терапии.

 

Календарь
применения трансдермального эстрадиола и микронизированного прогестерона в циклическом режиме
Перейти в календарь →

Блог

Что такое дисбиоз влагалища и как его лечить

Что такое дисбиоз влагалища и как его лечить

Оценка эффектов трансдермального эстрадиола на субъективное восприятие качества сна в перименопаузе

Оценка эффектов трансдермального эстрадиола на субъективное восприятие качества сна в перименопаузе

Дефицит тестостерона: симптомы, причины, диагностика

Дефицит тестостерона: симптомы, причины, диагностика

Тестостерон играет важную роль в регуляции работы всех систем мужского организма и его дефицит проявляется разнообразными нарушениями функций практически всех органов – от сексуальной дисфункции до сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

Уровень прогестерона: норма и отклонения от нормы

Уровень прогестерона: норма и отклонения от нормы

Прогестерон – половой гормон, вырабатываемый желтым телом. Он является эндогенным стероидом и влияет на важнейшие процессы в женском организме: менструальный цикл, беременность, развитие плода.

Гинекологические заболевания и фиброзно-кистозная мастопатия

Гинекологические заболевания и фиброзно-кистозная мастопатия

Микронизированный прогестерон при беременности. Что доказано?

Микронизированный прогестерон при беременности. Что доказано?

ИЦН: протокол лечения

ИЦН: протокол лечения

Что такое ТЗТ?

Что такое ТЗТ?

Как достичь высокого качества жизни мужчины, благодаря правильно подобранной дозе и форме препарата.

Как связаны уробиом, ГУМС и инцекции мочевых путей?

Как связаны уробиом, ГУМС и инцекции мочевых путей?

← ВСЕ МАТЕРИАЛЫ БЛОГА

Уважаемый посетитель!


Этот раздел сайта содержит информацию о лекарственных препаратах, отпускаемых по рецепту. Согласно действующему законодательству, материалы этого раздела могут быть доступны только для медицинских и фармацевтических работников. Вы являетесь медицинским или фармацевтическим работником и согласны с данным утверждением?

Да, я являюсь специалистом

Для остальных посетителей:

Безрецептурные препараты Безен

Карьера в Безен