РАЗВИТИЕ МГТ на современном этапе: теоретическая база и практические рекомендации

С.В. Юренева, д.м.н., профессор, Вице-президент Ассоциации гинекологов-эндокринологов России, ведущий научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии НЦАГиП им. В.И. Кулакова (Москва)

В 2020 году была проделана большая работа по обновлению, актуализации клинических, практических рекомендаций в соответствии с новыми методами и знаниями по менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Были рассмотрены и сведены теоретические данные и практические рекомендации для внедрения их в клиническую практику, которые представила С. В. Юренева — д. м. н., профессор, вице-президент Ассоциации гинекологов-эндокринологов России, ведущий научный сотрудник отделения гинеко логической эндокринологии НЦАГиП им. В. И. Кулакова (Москва). Публикуем краткий обзор ее выступления.

СОВРЕМЕННЫЙ ЭТАП РАЗВИТИЯ МГТ

Вазомоторные симптомы в пери- и постменопаузе говорят о том, что возникает нестабильность терморегуляции, нарушение температурного режима, который индивидуален для каждого органа. На этом фоне страдают головной мозг, печень, почки и другие системы, потому что для каждого органа требуется определенный температурный режим. Поэтому компенсация вазомоторных симптомов – это прежде всего возвращение к вазомоторной стабильности и улучшение внутреннего гомеостаза. Североамериканское общество по ме нопаузе (NAMS) выпустило информацию о том, что высчитан порог уровня эстрадиола, который характерен для женщин в постменопаузе. Он составляет менее 10 pg/mL (что эквивалентно 36,7 пмоль/л). Для понимания роли эндогенных эстрогенов и их эффектов на эстрогенчувствительные органы-мишени предлагается определять уровень эстрогенов –эстрадиола (Е2) и эстрона (Е1). В постменопаузе уровень Е2 снижается, а уровень Е1 повышается. Низкие уровни Е2 в плазме крови (<5 pg/mL (18пмоль/л)) коррелируют с повышением риска переломов и развитием вульвовагинальной атрофии [1, 2]. Почему в клинической практике так важны цифры этих пороговых значений и их возможных колебаний? Немецкие рекомендации, а следом американские и европейские говорят, что если у женщины есть менопаузальные симптомы, то нет необходимости брать анализы на гормоны — эстрадиол и ФСГ, а можно ориентироваться на клиническую картину по стадиям менопаузальных симптомов, соответствующим признакам менопаузального перехода, то есть уровень ФСГ уже не так важен.
Но если имеются признаки других патологий, если женщина входит в одну из групп риска, тогда нужны лабораторные анализы, в частности на ФСГ, поскольку он является маркером неблагополучия:
• у женщин до 40 лет как маркер ПНЯ;
• у женщин в возрасте 40–45 лет для определения причин нерегулярного цикла или при наличии климактерических симптомов.

ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МГТ И ПОДХОД К ИХ НАЗНАЧЕНИЮ

В клинической практике используют препараты для МГТ с разной степенью безопасности. Практические данные показали, что трансдермальные формы препаратов имеют множество преимуществ по сравнению с другими формами МГТ, и в настоящее время в Европе отдается предпочтение трансдермальным системам коррекции уровня эстрогенов. Клинические и научные исследования показали, что назначать трансдермальные системы можно практически всем пациенткам без ограничений, то есть они могут быть предпочтительнее пероральных форм. Сегодня актуальной будет информация, что, согласно международным рекомендациям, если у пациентки, принимавшей пероральную МГТ, диагностирован COVID легкой/средней степени, ее необходимо перевести на трансдермальные формы эстрогенов. Поскольку только трансдермальные формы обеспечивают оптимальную безопасность с точки зрения тромботических рисков, а COVID – очень тромбогенное заболевание [3–6].

СХЕМЫ НАЗНАЧЕНИЯ, ВЕДЕНИЯ И ЗАВЕРШЕНИЯ МГТ, ИХ ПРЕИМУЩЕСТВА

На практике МГТ предполагает 2 тактики, хотя консенсус пока не достигнут:
• резкая отмена;
• постепенная отмена.
Как показывает опыт, резкая отмена может быть рекомендована при каких-то острых состояниях. А ступенчатая отмена снижает вероятность возврата симптомов. Безусловно, и в этой схеме краткосрочный возврат симптомов возможен, но даже если он случится, то происходит это без резкого синдрома отмены. Сегодня в арсенале врачей есть все возможности для подбора оптимальной постменопаузальной терапии — это разнообразие дозировок препаратов, от ультранизких до высоких. Такое разнообразие позволяет подобрать оптимальную дозу гормонального препарата, эффективно провести лечение и закончить его, со всеми преимуществами менопаузальной гормональной терапии для облегчения симптомов и профилактики ряда хронических состояний, типичных для женщин возраста менопаузы.

Иногда 4 пункт не включается в перечень преимуществ, но клинические врачи прекрасно знают и видят на опыте своих пациенток, что если назначаются оптимальные дозы эстрогенов, если назначение было произведено своевременно, то риск заболеваний сердца, риск диабета и даже риск смертности существенно снижается.
Ключевым моментом здесь является время назначения МГТ, потому что многие изменения в органах-мишенях необратимы.

ВАЗОМОТОРНЫЕ СИМПТОМЫ И ВАЖНОСТЬ ИХ КОРРЕКЦИИ

Вазомоторные симптомы ассоцииро-ваны с самыми разными нарушениями качества жизни.
• Нарушение качества и продолжительности сна
• Раздражительность
• Ухудшение концентрации внимания
• Снижение качества жизни
• общее плохое самочувствие
До половины женщин с тяжелыми симптомами страдают от нарушений сна. Это влияет на качество всей жизни, на когнитивные способности, существенно страдает самочувствие, поэтому коррекция вазомоторных нарушений улучшает качество жизни, сон, психологический статус. На фоне таких улучшений от МГТ многим становятся ненужными психотропные препараты.
Сегодня уже ведется работа по включению этих пунктов в официальные показания, это прописано в клинических рекомендациях, в том числе в тех обновлениях, которые готовятся в настоящее время. 

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ, ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ СИСТЕМ, В ТОМ ЧИСЛЕ С БИОИДЕНТИЧНЫМ ЭСТРАДИОЛОМ

В составе пероральных препаратов используются следующие дозы эстрогенов.

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ФОРМЫ ЭСТРОГЕНОВ

Расчет дозы трансдермальных эстрогенов, из тех, что доступны в РФ, ведется по рекомендованной системе, консенсус по которой был достигнут IMS 8 сентября 2020 года [7].

КАК ПРАВИЛЬНО ВЫБРАТЬ РЕЖИМ МГТ У ПАЦИЕНТОК С РАЗЛИЧНЫМ СОМАТИЧЕСКИМ СТАТУСОМ

Важные условия назначения трансдермальной МГТ

В клинической практике чаще всего встречаются ситуации, когда у женщины имеются различные соматические нарушения, факторы метаболических и тромботических рисков, особенности образа жизни и вредные привычки, тогда возникает необходимость подбора МГТ с учетом этих особенностей пациентки. Важно, что трансдермальные эстрогены могут быть использованы и у пациенток, для которых подбор МГТ проблематичен, например у женщин:
• курящих;
• с ПНЯ;
• с избыточной массой тела, ожирением;
• при высоком риске ВТЭ, расстройствах коагуляции;
• при риске холелитиаза;
• с артериальной гипертензией;
• с депрессивными и/или тревожными
расстройствами в анамнезе;
• с синдромом мальабсорбции, СРК, при других заболеваниях и состояниях, нарушающих всасывание пероральных форм препаратов;
• при наличии болезней печени, поджелудочной железы;
• при наличии гипертриглицеридемии до и на фоне пероральных препаратов;
• с гиперинсулинемией;
• с мигренозной головной болью.
Отдельно стоит выделить преимущество биоидентичных трансдермальных эстрогенов (ТДЭ) для лечения женщин с коморбидной патологией и принимающих препараты, конкурирующие с гормональными при пероральном приеме.
Это:
• Синдром Тернера: ТДЭ на протяжении всего репродуктивного периода.
• Миома: не всегда является противопоказанием к МГТ, например при размере до 3 см.
• Ожирение.
• Артериальная гипертензия.
• Мутация BRCA, в том числе после овариоэктомии, но при условии, что у женщины нет РМЖ в анамнезе.
• Мигрень: не всегда МГТ противопоказана, и в этих случаях может быть использовано трансдермальное введение с титрированием до минимально эффективных доз.
• Эндометриоз: тяжелое течение, в том числе после пангистерэктомии, в режиме непрерывной комбинированной ЗГТ с целью профилактики рецидива.
• ВТЭ в анамнезе: после консультации с гематологом возможно назначение трансдермального эстрадиола. Женщинам с избыточной массой тела, метаболическим синдромом, СД, нарушением толерантности к глюкозе ЗГТ также не противопоказана при условии учета тромботических рисков. Если они невелики, то рассматривается трансдермальная система. В качестве примера можно привести назначения у женщин с НГТ или СД.
• При низком риске тромботических осложнений: могут быть назначены как оральные, так и трансдермальные эстрогены.
• При среднем риске в сочетании с факторами заболеваний сердечно-сосудистой системы, ожирения: трансдермальный эстрадиол с биоидентичной формой препарата.
• При высоком тромботическом риске: отказ от МГТ. Для МГТ (в качестве гестагенного компонента) также используются: микронизированный прогестерон перорально или интравагинально; дидрогестерон; трансдермальный норэтистерона ацетат (NETA), низкодозированный NETA.

МГТ и смертность

Доказано, что МГТ существенно снижает смертность. WHI (Women’s Health Initiative), 2002; MESA (MultiEthnic Study of Atherosclerosis), 2016; Mikkola и соавт., 2015; DOPS (Danish Osteoporosis Prevention Study), 2012).
Это особенно значимимо с учетом того, что в современных условиях у женщин первый инфаркт часто становится фатальным в отличие от мужчин.

МГТ и сердечно-сосудистые заболевани

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в период менопаузы должна вестись врачами, в том числе акушерами-гинекологами, которые часто первыми определяют у женщин повышенное АД. На приеме обследование на предмет рисков заболеваний сердечно-сосудистой системы включает: анамнез с указанием на курение женщины; измерение артериального давления и объема талии. Если объем талии равен или больше 80 см, то для повышения мотивированности пациенток хорошо работает метод биоимпеданса. Почему это столь актуально именно для женщин в менопаузе? Дело в том, что в этой возрастной категории становится велика доля пациенток со скрытым ожирением. Визуально оно не определяется, но если измерить талию, то становится очевидным, что у женщины имеются признаки избытка массы тела. Как правило, примерно в это же время у женщины снижается интенсивность физических нагрузок, что усугубляет ситуацию, повышает риски ССЗ. Накопление висцерального жира также повышает риск СД, атеросклероза, воспалений. У трансдермальных форм эстрогенов имеются определенные преимущества над пероральными формами при наличии кардио-цереброваскулярного риска и тромбоэмоболии. В целом кардиоваскулярный риск в пери- и постменопаузе варьирует в зависимости от риска, уже имевшегося до приема МГТ, и должен учитываться для определения того, нет ли у женщины противопоказаний для назначения МГТ. Женщин необходимо информировать, что риск тромботических осложнений повышается при приеме пероральных форм МГТ, а также рассказать о том, что пероральные формы МГТ, в отличие от трансдермальных, могут повысить риск ишемических цереброваскулярных событий, и этот повышенный риск можно снизить использованием трансдермальных форм (например, ≈ 2,5 г геля E2 0,06%). Клиническое преимущество для применения таких низких доз могут дать накожные гели. Кроме того, использование биоидентичных гормонов в таких формах дает несколько преимуществ (они рассмотрены выше), в том числе возможность проведения длительной, пролонгированной ЗГТ с одновременной коррекцией текущей симптоматики и снижением отдаленных рисков.

МГТ и переломы

Если женщина в период менопаузы принимает гормональную терапию, то риск переломов существенно снижается. Он не зависит от возраста женщины на момент начала МГТ и продолжительности терапии. Даже МГТ длительностью менее года ведет к снижению риска переломов. Важно остановить быструю потерю костной массы и назначать МГТ в первые 3–5 лет после прекращения менопаузы, тогда удается достичь максимального эффекта и удержать его, дальнейший прогресс остеопороза уменьшается. Новая информация появляется и используется в клинической практике постоянно, ведутся работы по включению обновленных протоколов в клинические рекомендации. Использование современных терапевтических схем на базе этих знаний позволяет улучшить показатели эффективности МГТ у женщин с васкулярными и другими симптомами менопаузы, а также существенно снизить отдаленные риски и смертность.




СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Santen RJ, Pinkerton JV, Liu JH et al. Workshop on normal reference ranges for estradiol in postmenopausal women, September 2019, Chicago, Illinois, Menopause. 2020 Jun;27(6):614-624. doi: 10.1097/GME.0000000000001556. 2. Workshop on normal reference ranges for estradiol in postmenopausal women: commentary from The North American Menopause Society on low-dose vaginal estrogen therapy labeling, Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 27, No. 6, pp. 611-613 DOI: 10.1097/GME.0000000000001576. 3. Ramírez I, De la Viuda E, Baquedano L, Coronado P, Llaneza P, Mendoza N et al. Managing thromboembolic risk with menopausal hormone therapy and hormonal contraception in the COVID-19 pandemic: recommendations from the Spanish Menopause Society, Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia and Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia. Maturitas. 2020;137:57-62. 4. A. Cagnaccia, G. Bonaccorsib, M. Gambaccianic et al. Reflections and recommendations on the COVID-19 pandemic: Should hormone therapy be discontinued? Maturitas. 2020;138: 76-77. 5. Kubra Hamzaoglu, C. Tamer Erel. Should estrogen be used in the co-treatment of COVID-19 patients? What is the rationale? Maturitas. 2020;140: 80. 6. Andréa Larissa Ribeiro Pires, José Gomes Batista, José Mendes Aldrighi et al. Risk of venous thromboembolism in users of contraception and menopausal hormone therapy during the COVID-19 pandemic. REV ASSOC MED BRAS 2020; 66(SUPPL 2):22-26. 7. Panay N, Anderson RA, Nappi RE, Vincent AJ, Vujovic S, Webber L, Wolfman W. Premature ovarian insufficiency: an International Menopause Society White Paper. Climacteric. 2020 Oct;23(5):426-446. doi: 10.1080/13697137.2020.1804547. Epub 2020 Sep 8. PMID: 32896176.