Утрожестан

Действующее вещество: прогестерон микронизированный - 100 или 200 мг.

Вспомогательные вещества:
подсолнечное масло - 149 мг/298 мг,
лецитин соевый - 1 мг/2 мг;

Капсула:
желатин - 76.88 мг/153.76 мг,
глицерин - 31.45 мг/62.9 мг,
титана диоксид - 1.67 мг/3.34 мг.

Капсулы 100 мг - круглые, капсулы 200 мг - овальные, мягкие блестящие желатиновые капсулы желтоватого цвета, содержащие масляную беловатую гомогенную суспензию (без видимого разделения фаз).

Фармакотерапевтическая группа: гестаген
Код ATX: G03DA04

Фармакодинамика

Действующим веществом препарата Утрожестан^® является прогестерон, идентичный естественному гормону желтого тела яичника. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, он проникает в ядро, где, активируя ДНК, стимулирует синтез РНК. Способствует переходу слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулярным гормоном эстрадиолом, в секреторную фазу, а после оплодотворения - в состояние, необходимое для развития оплодотворенной яйцеклетки.

Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб. Способствует образованию нормального эндометрия. Стимулирует развитие концевых элементов молочной железы и индуцирует лактацию.

Стимулируя протеинлипазу, увеличивает запасы жира; повышает утилизацию глюкозы; увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина, способствует накоплению в печени гликогена; повышает выработку гонадотропных гормонов гипофиза; уменьшает азотемию, увеличивает выведение азота почками.

Фармакокинетика

При приеме внутрь

Всасывание

Микронизированный прогестерон хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Концентрация прогестерона в плазме крови постепенно повышается в течение первого часа, максимальная концентрация в плазме крови (С_max) отмечается через 1-3 часа после приема. Концентрация прогестерона в плазме крови увеличивается от 0,13 нг/мл до 4,25 нг/мл через 1 час, до 11,75 нг/мл через 2 часа и составляет 8,37 нг/мл через 3 часа, 2 нг/мл через 6 часов и 1,64 нг/мл через 8 часов после приема.

Метаболизм

Основными метаболитами, которые определяются в плазме крови, являются 20-альфа-гидрокси-дельта-4-альфа-прегнанолон и 5-альфа-дигидропрогестерон.

Выведение

Выводится почками в виде метаболитов, 95% из них составляют глюкуронконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандион). Указанные метаболиты, которые определяются в плазме крови и в моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела.

При вагинальном введении

Всасывание и распределение

Абсорбция происходит быстро, высокая концентрация прогестерона в плазме крови наблюдается через 1 час после введения. С_mах прогестерона в плазме крови достигается через 2-6 часов после введения. При введении 100 мг 2 раза в сутки средняя концентрация в плазме крови сохраняется на уровне 9,7 нг/мл в течение 24 часов. При введении в дозах более 200 мг/сут, концентрация прогестерона соответствует I триместру беременности. Связь с белками плазмы - 90%. Прогестерон накапливается в матке.

Метаболизм

Метаболизируется с образованием преимущественно 3-альфа, 5-бета-прегнандиола. Концентрация 5-бета-прегнанолона в плазме крови не увеличивается.

Выведение

Выводится почками в виде метаболитов, основную часть составляет 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандион). Это подтверждается постоянным повышением его концентрации (С_mах 142 нг/мл через 6 часов).

Прогестерондефицитные состояния у женщин.

Для приема внутрь:

• угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона;
• бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности;
• предменструальный синдром;
• нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции;
• фиброзно-кистозная мастопатия;
• период менопаузального перехода;
• менопаузальная (заместительная) гормональная терапия (МГТ) в пери- и постменопаузе (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами).

Для интравагинального применения:

• МГТ в случае дефицита прогестерона при нефункционирующих (отсутствующих) яичниках (донорство яйцеклеток);
• предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек);
• поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению;
• поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле;
• преждевременная менопауза;
• МГТ (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами);
• бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности;
• угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона.

Повышенная чувствительность к прогестерону или любому из вспомогательных веществ препарата; тромбоз глубоких вен, тромбофлебит; тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе; кровотечения из влагалища неясного генеза; неполный аборт; порфирия; установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочной железы и половых органов; тяжелые заболевания печени (в том числе холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); период грудного вскармливания.

Заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, депрессия, гиперлипопротеинемия, нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести; фоточувствительность.

Препарат следует применять с осторожностью во II и III триместрах беременности.

Препарат следует применять с осторожностью во II и III триместрах беременности из-за риска развития холестаза.

Прогестерон проникает в грудное молоко, поэтому применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания.

Препарат принимают внутрь вечером перед сном, запивая водой.

В большинстве случаев при недостаточности прогестерона суточная доза препарата Утрожестан^® составляет 200-300 мг, разделенных на 2 приема (200 мг вечером перед сном и 100 мг утром, при необходимости).

• При угрожающем аборте или для предупреждения привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона: 200-600 мг в сутки ежедневно в I и II триместрах беременности. Дальнейшее применение препарата Утрожестан^® возможно по назначению лечащего врача на основании оценки клинических данных беременной женщины.
• При недостаточности лютеиновой фазы (предменструальный синдром, фиброзно-кистозная мастопатия, дисменорея, период менопаузального перехода) суточная доза составляет 200 или 400 мг, принимаемых в течение 10 дней (обычно с 17-го по 26-й день цикла).
• При МГТ в перименопаузе на фоне приема эстрогенов Утрожестан^® применяется по 200 мг в сутки в течение 12 дней.
• При МГТ в постменопаузе в непрерывном режиме препарат применяется в дозе 100-200 мг с первого дня приема эстрогенсодержащих препаратов. Подбор дозы осуществляется индивидуально.

Интравагинально

Капсулы вводят глубоко во влагалище.

• Предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек): обычная доза составляет 200 мг перед сном, с 22-й по 34-ую недели беременности.
• Полное отсутствие прогестерона у женщин с нефункционирующими (отсутствующими) яичниками (донорство яйцеклеток): на фоне терапии эстрогенами по 100 мг в сутки на 13-й и 14-й дни цикла, затем по 100 мг 2 раза в сутки с 15-го по 25-й день цикла, с 26-го дня, и в случае определения беременности доза возрастает на 100 мг в сутки каждую неделю, достигая максимума 600 мг в сутки, разделенных на 3 приема. Указанная доза может применяться на протяжении 60 дней.
• Поддержка лютеиновой фазы во время проведения цикла экстракорпорального оплодотворения: рекомендуется применять от 200 до 600 мг в сутки, начиная со дня инъекции хорионического гонадотропина в течение I и II триместра беременности.
• Поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле при бесплодии, связанном с нарушением функции желтого тела: рекомендуется применять 200-300 мг в сутки, начиная с 17-ого дня цикла на протяжении 10 дней, в случае задержки менструации и диагностики беременности лечение должно быть продолжено.
• В случаях угрожающего аборта или в целях предупреждения привычного аборта, возникающих на фоне недостаточности прогестерона: 200-400 мг в сутки в 2 приема ежедневно в I и II триместрах беременности.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при пероральном способе применения препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: часто: > 1/100, < 1/10; нечасто: > 1/1000, < 1/100; редко: > 1/10000, < 1/1000; очень редко: < 1/10000.

Сонливость, преходящее головокружение возможны, как правило, через 1-3 часа после перорального приема препарата. Данные нежелательные реакции могут быть уменьшены путем снижения дозы, применением препарата перед сном или переходом на вагинальный путь введения.

Эти нежелательные реакции обычно являются первыми признаками передозировки.

Сонливость и/или преходящее головокружение наблюдаются, в частности, в случае сопутствующей гипоэстрогении. Уменьшение дозы или восстановление более высокой эстрогенизации немедленно устраняет эти явления, не снижая терапевтического эффекта прогестерона.

Если курс лечения начинается слишком рано (в первой половине менструального цикла, особенно до 15-го дня), возможны укорочение менструального цикла или ациклические кровотечения.

Регистрируемые изменения менструального цикла, аменорея или ациклические кровотечения характерны для всех гестагенов.

При применении в клинической практике отмечены следующие нежелательные явления при пероральном применении прогестерона: бессонница; предменструальный синдром; напряженность в молочных железах; выделения из влагалища; боли в суставах; гипертермия; повышенное потоотделение в ночные часы; задержка жидкости; изменение массы тела; острый панкреатит; алопеция, гирсутизм; изменения либидо; тромбоз и тромбоэмболические осложнения (при проведении МГТ в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами); повышение артериального давления.

В состав препарата входит соевый лецитин, который может вызвать реакции гиперчувствительности (крапивницу и анафилактический шок).

При вагинальном способе применения сообщалось об отдельных случаях развития реакций местной непереносимости компонентов препарата (в частности, лецитина сои) в виде гиперемии слизистой оболочки влагалища, жжения, зуда, маслянистых выделений.

Системные побочные эффекты при интравагинальном применении препарата в рекомендуемых дозах, в частности, сонливость или головокружение (наблюдаемые при пероральном применении препарата), не отмечались.

Симптомы:

Сонливость, преходящее головокружение, эйфория, укорочение менструального цикла, дисменорея.

У некоторых пациенток средняя терапевтическая доза может оказаться чрезмерной из-за имеющейся или возникшей нестабильной эндогенной секреции прогестерона, особой чувствительности к препарату или слишком низкой концентрации эстрадиола.

Лечение:

• в случае возникновения сонливости или головокружения необходимо уменьшить суточную дозу или назначить прием препарата перед сном на протяжении 10 дней менструального цикла;
• в случае укорочения менструального цикла или «мажущих» кровянистых выделений рекомендуется начало лечения перенести на более поздний день цикла (например, на 19-й вместо 17-го);
• в перименопаузе и при МГТ в постменопаузе необходимо убедиться в том, что концентрация эстрадиола является оптимальной.

При передозировке при необходимости проводят симптоматическое лечение.

При пероральном применении

Прогестерон усиливает действие диуретиков, гипотензивных лекарственных средств, иммунодепрессантов, антикоагулянтов. Уменьшает лактогенный эффект окситоцина. Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени.

Одновременный прием прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печеночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры.

Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднён.

Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона.

Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола и циклоспорина.

Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина.

Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе и вследствие этого увеличить потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.

При интравагинальном применении

Взаимодействие прогестерона с другими лекарственными средствами при интравагинальном применении не оценивалось. Следует избегать одновременного применения других лекарственных средств, применяемых интравагинально, во избежание нарушения высвобождения и абсорбции прогестерона.

Препарат Утрожестан^®нельзя применять с целью контрацепции.

Препарат нельзя принимать вместе с пищей, так как прием пищи увеличивает биодоступность прогестерона.

Препарат Утрожестан^®следует принимать с осторожностью у пациенток с заболеваниями и состояниями, которые могут усугубляться при задержке жидкости (артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая почечная недостаточность, эпилепсия, мигрень, бронхиальная астма); у пациенток с сахарным диабетом, с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, с фоточувствительностью.

Необходимо наблюдать за пациентками с депрессией в анамнезе, и в случае развития депрессии тяжелой степени необходимо отменить препарат.

В состав препарата Утрожестан^® входит соевый лецитин, который может вызвать реакции гиперчувствительности (крапивницу и анафилактический шок).

Пациентки с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием их в анамнезе должны также периодически наблюдаться врачом.

Применение препарата Утрожестан^®после I триместра беременности может вызвать развитие холестаза.

При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры (включая исследование функции печени); лечение необходимо отменить в случае возникновения отклонений от нормальных показателей функциональных проб печени или холестатической желтухи.

При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в инсулине и других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

В случае появления аменореи в процессе лечения, необходимо исключить наличие беременности.

Если курс лечения начинается слишком рано, в начале менструального цикла, особенно до 15-го дня цикла, возможны укорочения цикла и/или ациклические кровотечения. В случае ациклических кровотечений не следует применять препарат до выяснения их причины, включая проведение гистологического исследования эндометрия.

При наличии в анамнезе хлоазмы или склонности к ее развитию пациенткам рекомендуется избегать УФ-облучения.

Более 50% случаев самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности обусловлено генетическими нарушениями. Кроме того, причиной самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности могут быть инфекционные процессы и механические повреждения. Применение препарата Утрожестан^®в этих случаях может привести лишь к задержке отторжения и эвакуации нежизнеспособного плодного яйца. Применение препарата Утрожестан^®с целью предупреждения угрожающего аборта оправдано лишь в случаях недостаточности прогестерона.

При проведении МГТ эстрогенами в период перименопаузы рекомендуется применение препарата Утрожестан^® в течение не менее чем 12 дней менструального цикла.

При непрерывном режиме МГТ в постменопаузе рекомендуется применение препарата с первого дня приема эстрогенов.

При проведении МГТ повышается риск развития венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии), риск развития ишемического инсульта, ишемической болезни сердца.

Из-за риска развития тромбоэмболических осложнений следует прекратить применение препарата в случае возникновения: зрительных нарушений (таких как потеря зрения, экзофтальм, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки), мигрени, венозной тромбоэмболии или тромботических осложнений, независимо от их локализации.

При наличии тромбофлебита в анамнезе, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.

При применении препарата Утрожестан^®с эстрогенсодержащими препаратами необходимо обращаться к инструкциям по их применению относительно рисков венозной тромбоэмболии.

Результаты клинического исследования Women Health Initiative Study (WHI) свидетельствуют о небольшом повышении риска рака молочной железы при длительном, более 5 лет, совместном применении эстрогенсодержащих препаратов с синтетическими гестагенами. Неизвестно, имеется ли повышение риска рака молочной железы у женщин в постменопаузе при проведении МГТ эстрогенсодержащими препаратами в сочетании с прогестероном.

Результаты исследования WHI также выявили повышение риска развития деменции при начале МГТ в возрасте старше 65 лет.

Перед началом МГТ и регулярно во время ее проведения женщина должна быть обследована для выявления противопоказаний к ее проведению. При наличии клинических показаний должно быть проведено обследование молочных желез и гинекологический осмотр.

Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции печени, щитовидной железы; параметры коагуляции; концентрацию прегнандиола.

При пероральном применении препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Капсулы 100 мг

По 14 капсул в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги или ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги. 2 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке (28 капсул в потребительской упаковке).

Капсулы 200 мг

По 7 капсул в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги или ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги. 2 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке (14 капсул в потребительской упаковке).

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту.

Название и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:

Безен Хелскеа С А, Авеню Луиз 287,1050 Брюссель, Бельгия

Названия и адреса производителей (все стадии производства):

ОЛИК (Таиланд) Лимитед, Удомсорают Роуд 16-ый квартал, 166, Промышленная зона Бангпаин, Бангкрасон/ Бангпаин 13160 Провинция Аютхая, Таиланд

или

Синдеа Фарма СЛ, Полигоно Индустриаль Емилиано Ревилья Санс. Авенида де Агреда, 31 Ольвега, 42110 (Сория) Испания

Произведено по заказу Безен Хелскеа СА, Бельгия

Вторичная упаковка и выпускающий контроль:

ООО «Добролек», Россия, 115446, Россия, Москва, Коломенский проезд, 13А.

Претензии потребителей направлять по адресу:

ООО «Безен Хелскеа РУС», 123022, Москва, ул. Сергея Макеева, д. 13, Тел: +7 (495) 980 10 67; Факс: +7 (495) 980 10 68

1. Бруно Де Линьер. Натуральный прогестерон и его особенности. Российский Вестник Акушера-гинеколога. 2003, №3, стр. 27-30;
2. High-risk pregnancy / Edited by A.D. Makatsariya, F.A. Chervenak, V.O. Bitsadze. – M.: Medical Informational Agency, 2015. – 920 p.
3. Norman J, Mackenzie F, Owen P. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. Lancet. 2009, vol. 373, No. 9680, p. 2034–2040.
4. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A. et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 206, Issue 2, Pages 124.e1–124.e19
5. Romero, R., Nicolaides, K. H., Conde-Agudelo, A., O'Brien, J. M., Cetingoz, E., Da Fonseca, E., Creasy, G. W. and Hassan, S. S. Vaginal progesterone decreases preterm birth ≤ 34 weeks of gestation in women with a singleton pregnancy and a short cervix: an updated meta-analysis including data from the OPPTIMUM study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016, 48: 308–317.
6. Cicinelli E, de Ziegler D, Buletti C. Direct transport of progesterone from vagina to uterus, Obstet Gynecol 2000; 95(3): 403-406.
7. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Утрожестан®, Регистрационный номер: № ЛС-000186.
8. Стрижаков «Патофизиология плода и плаценты» М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015 г.
9. Laskarin G., Tokmadzic V. Induced Blocking Factor (PIBF) Mediates Progesterone Induced Suppression of Decidual Lymphocyte Cytotoxicity. American Journal of Reproductive Immunology, 2002, 48: 201–209.
10. Palacio M, Ronzoni S, Sanchez-Ramos L, Murphy K. Progestogens as Maintenance Treatment in Arrested Preterm Labor: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol. 2016 Nov;128(5):989-1000.
11. Quinkler M, Diederich S. Difference of in vivo and in vitro antimineralocorticoid potency of progesterone. Endocrine Research Vol. 28 , Iss. 4, 2002.
12. Wright F, Kirchhoffer M, Giacomini M. La progesterone anti-androgene naturel. Ann Endocrinol (Paris) 1979; 40: 282-293.
13. Schumacher M., Denier C., Oudinet J.P. et al. Progesterone neuroprotection: The background of clinical trial failure // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2015.
14. Brinton R.D., Thompson R.F., Foy M.R. et al. Progesterone receptors: form and function in brain // Front. Neuroendocrinol. 2008. Vol. 29 (2). P. 313–339.
15. Дегтярева М.В., Бриль Ю.А. Подзащитный нейрогенез, Statuspraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2016, №1, стр. 67-74.
16. Miles R. A. et al, Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after administration by intramuscular and vaginal routes: a comparative study. Fertil Steril 1994; 62: 485–90.
17. Bulletti C Targeted drug delivery in gynaecology: the first uterine pass effect //Hum Reprod. 1997 May;12(5):1073-9.
18. www.ivf-worldwide.com - Данные интернет-опроса по применению прогестерона для поддержки лютеиновой фазы в стимулированных циклах ЭКО.